開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的1篇生物堿類天然藥物配伍治療癌痛研究，希望這些內容能成為您創作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進步。

癌性疼痛（癌痛）是指由腫瘤或腫瘤治療所致的疼痛，是患者最懼怕的癥狀之一，嚴重影響患者的整體生活質量。目前西醫常用世界衛生組織推廣的“三階梯”治療原則控制癌痛，但不良反應多，難以達到有效控制疼痛的目的［１］。中醫治療癌痛具有安全、有效、多樣化的特點，在癌痛止痛方面具備特有的優勢。本文基于“癌毒學說”結合“態靶理論”，試探討生物堿類天然藥物治療癌痛的配伍應用。

１癌毒－態靶理論

中醫認為癌毒的產生，是因為外邪入侵、情志不暢、食納不節、正氣虧虛等所導致，在漫長的累積過程中逐漸使得人體氣血陰陽紊亂以及臟腑功能失調，最終導致機體失衡。長期的研究認為腫瘤病機是癌毒與瘀、熱、痰、濕等病理因素互相搏結，相互疊加聚合構成，“抗癌解毒、扶正祛邪”為腫瘤的治療基本原則，臨床常用清熱解毒、化痰散結、活血化瘀、理氣解郁、扶正培本等法［２］。腫瘤臨床上均有“瘀”的客觀表現，瘀血存在并貫穿于癌癥的全過程。研究發現癌毒內蘊為癌痛病機之關鍵，癌毒滋生于瘀血提供的內環境中，癌毒生成后留滯臟腑經絡，進一步損傷和瘀阻氣血運化，釀生瘀血，同時癌毒的產生會導致機體功能失調，最終引起正氣虛損［３］。受多種因素誘導，癌性疼痛病機以虛瘀毒互結為主，正虛不榮、瘀塞不通，癥積腫塊，脈絡壅塞，堅固難移，最終導致癌痛。因此益氣養血、攻毒解毒、活血化瘀、通絡止痛為其治療原則。仝小林院士的“態靶”醫學理論體系是在臨床實踐的基礎上，有機地綜合辨證論治思維與現代醫學科技成果，以現代醫學診斷的疾病為框架，參照中醫思維，全面審視疾病的全過程，對疾病進行分期觀察，把握每個時期微環境———“態”，并抓住其核心病機，重新確立主要的證候、治法、處方，力求使用精準的靶方靶藥。也就是說，以“病”為緯，以“態”為經，基于“病證結合”的思維模式，了解疾病全程，把握當下之態。通過宏觀調態，依靠微觀定靶，提高臨床治療的靶向性和精準性，從而實現態靶結合［４］。近年來，曾普華將癌毒病機與態靶理論相結合，分析中醫藥對腫瘤－宿主相互作用的系統調節、恢復穩態作用。針對癌毒導致腫瘤－宿主穩態失調，抓住癌痛在各階段的微環境———“態”之核心病機，實現靶法、靶方、靶藥微觀調控。以消除癌毒為驅動，統籌態靶為方法，構建“癌毒－態靶”之中西并重防治腫瘤的診療體系，實現個體化精準治療、全程管理，通過調態糾偏，改善患者臟腑功能、氣血陰陽失衡的狀態，從而達到防治腫瘤與康復的目的。

２生物堿類天然藥物止痛的現代研究概況

生物堿是一類天然且廣泛存在于高等植物中的含氮有機化合物，如毛茛科、小檗科、豆科、罌粟科、防己科等，大多數具有顯著的生物活性與復雜的環狀結構。研究結果表明，多種生物堿具有較好的鎮痛作用，例如二萜類生物堿、異喹啉類生物堿、苦參型生物堿等。二萜類生物堿包括高烏甲素、烏頭堿、次烏頭堿、草烏甲素等，是烏頭屬的主要活性成分，主要來源于雪上一枝蒿、川烏、草烏、附子、白附子等。異喹啉類生物堿包括漢防己甲素、兩面針堿、白屈菜堿、延胡索乙素、小檗堿等，主要來源于粉防己、兩面針、白屈菜、夏天無、延胡索、巖黃連等。苦參型生物堿是我國常用中藥山豆根、苦參的主要活性成分，主要包括苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿、氧化槐果堿等。其他類型生物堿如馬錢子中的馬錢子堿等［５］。

現在已發現具有止痛作用的生物堿類中藥，如花椒、附子、吳茱萸、蓽茇、胡椒、辣椒等辛溫止痛藥；雪上一枝蒿、防己、青風藤、雷公藤、川烏、草烏、鉤吻等祛風濕止痛藥；浙貝母、川貝母、白附子、洋金花、白屈菜、駱駝蓬等化痰止咳平喘藥；延胡索、夏天無、馬錢子、益母草、兩面針等活血化瘀藥；巖黃連、苦參、金不換、山豆根等清熱解毒止痛藥；飛龍掌血、紫金龍等止血止痛藥。上述中藥止痛范圍廣泛，對于炎性疼痛、神經性疼痛、傷害刺激性疼痛等均可發揮鎮痛作用。實驗研究表明，上述中藥主要通過阻滯電壓依賴性鈉通道、增加中樞神經系統膽堿能功能、拮抗Ｄ２多巴胺受體和激動Ｄ１多巴胺受體、抑制前列腺素Ｅ２、增加ＧＡＢＡ能神經系統和降低谷氨酸受體等發揮顯著的外周和中樞神經鎮痛作用。隨著中藥現代制備工藝的深入應用，從傳統止痛中藥提取的苦參堿、烏頭堿、延胡索乙素等生物堿均已開發成臨床鎮痛藥物。目前批準上市的生物堿類鎮痛制劑主要集中為三類，即口服劑型、注射劑型以及外用劑型。口服劑有片劑、顆粒、膠囊、口服液等，如復方夏天無片、草烏甲素片、元胡止痛膠囊等。注射劑型與外用劑型有漢防己甲素注射液、復方苦參注射液、癌痛寧巴布劑等。針對這些現代制劑，開展了大量制備工藝研究、質量標準研究、穩定性研究、藥理研究（包括藥效研究，毒理研究）、臨床試驗等，從而保證產品質量的穩定性與一致性、有效性與安全性。運用高效液相色譜法、反相高效液相色譜法、高效液相色譜－質譜／質譜、毛細管電泳法等方法測定復方苦參注射液中苦參堿、氧化苦參堿等生物堿的含量；通過網絡藥理學研究元胡止痛膠囊中分子與靶蛋白的相互作用，發現元胡止痛膠囊中的黃連堿、原阿片堿等１７個主要活性成分與ＧｌｕＡ２、ｉＮＯＳ、ＡＫＲ１Ｃ２等２８個靶蛋白相互作用，可以緩解疼痛，減輕外周的疼痛刺激［６］。魏黎等［７］研究報道，針對骨轉移癌痛患者，復方苦參注射液聯合鹽酸羥考酮緩釋片組完全緩解率、輕度緩解率、生活質量均高于單用鹽酸羥考酮緩釋片組。王薇等［８］通過多中心、隨機、對照、非劣效性臨床研究，證實輕中度癌痛患者在使用第一階梯、第二階梯鎮痛藥物無效或者不耐受情況下，可以選擇草烏甲素片鎮痛治療。

３生物堿類天然藥物止痛的臨床配伍應用

在癌痛的中醫臨床實踐中，堅持辨病與辨證相結合，全方面考慮癌癥的病因、病機、治則與防治腫瘤的宏觀環境，審視癌癥各階段的“態”（即微環境），以證為立法處方的著力點，以消除疼痛為首務和靶標。在癌毒病機理論指導下，針對癌痛“癌毒驅動，正氣虛損，痰瘀毒結”的病機，利用生物堿類天然藥物現代藥理學研究成果的靶向性，確立靶法、靶方，進行靶藥配伍，進而確立臨床鎮痛的中藥。在具體治療癌痛時，中醫采取的方法主要有內治法、外治法。內治法包括辨病與辨證相結合，運用經方、驗方治療等。外治法是通過藥物貼敷、針灸、涂抹等方式使藥物作用于體表部位。

３．１內治法

中醫內治法根據患者疼痛性質，結合全身情況，運用“癌毒－態靶”理論，辨證與辨病相結合。針對虛瘀毒互結，一是通過益氣養血，恢復氣血陰陽及臟腑功能，以緩解不榮則痛的情況；二是通過活血化瘀，改善瘀血阻滯經絡、不通則痛的狀態，使氣血運行通暢；三是通過攻毒解毒，消除體內毒邪，從而改善體內環境，以陰陽復衡。臨床根據上述治法，以緩解、消除癌痛為立方原則，根據藥物七情相須相使協同增效或相畏相殺制約減毒，選取性能相反的寒熱、攻補等藥物配合調節陰陽偏頗、正邪盛衰，確定君臣佐使組方原則，從而篩選藥物進行配伍。復方夏天無片是以夏天無為主藥，佐以制草烏、秦艽、麝香、全蝎、蘄蛇、三七、牛膝、羌活、馬錢子（制）等中藥組成的純中藥制劑，功效有祛風逐濕、舒筋活絡、行血止痛、解毒等。夏天無性味苦、微辛、溫，歸肝經，走行于氣分、血分，具有活血通絡、行氣止痛之用。現代藥理研究表明夏天無植物化學成分較為單一，主要是生物堿類成分，其夏天無總生物堿主要有效成分為延胡索乙素和原阿片堿等，原阿片堿含量最高，具有抗腎上腺素、中樞鎮痛的效果，延胡索乙素具有活血、解痙、鎮痛之功效。方中佐以制草烏、馬錢子（制），前者祛風除濕、溫經止痛，后者活血通絡、散結消腫、止痛，兩者都是大毒之品，利用其毒性以“以毒攻毒”之法猛攻癌邪之毒，協同祛毒增效，遏制癌毒發展。現代藥理學認為草烏具有抗炎、鎮痛的藥理作用，以烏頭堿、次烏頭堿為首的二萜生物堿是其主要活性成分，其中樞鎮痛作用與阻斷電壓依賴性Ｎａ＋通道、抑制去甲腎上腺素再攝取密切相關［９］。馬錢子中的馬錢子堿具有顯著的外周和中樞神經鎮痛作用。Ｙｕ等［１０］通過實驗發現馬錢子堿能顯著抑制急性熱和機械刺激引起的疼痛，在機制研究中發現阻斷鈉通道的興奮性可減輕神經性疼痛，馬錢子堿可同時抑制氧化還原反應和氧化還原反應鈉通道，從而抑制ＤＲＧ神經元的興奮性。Ｙｉｎ等［１１］在角叉菜膠致足腫脹實驗研究中發現馬錢子堿對炎性疼痛的作用機制與抑制前列腺素Ｅ２的釋放或合成相關。三藥配伍，使復方夏天無片具有較強的抗炎、鎮痛效果，同時輔以當歸、骨碎補、牛膝、蘄蛇、全蝎、三七等中藥補益氣血、消腫止痛，對輕度癌痛緩解有效率達到８９．５％［１２］。

元胡止痛方具有行氣、活血、止痛的作用，由中藥醋延胡索與白芷配伍而成，方中延胡索善治一身上下諸痛，為君藥，辛散、苦泄、溫通，歸肝、脾經，具有活血散瘀、行氣止痛之功效。白芷具有解表散寒、祛風止痛、活血排膿等作用，為臣藥。兩藥配伍，屬于中藥配伍“七情”中“相使”關系，擅于通竅止痛的辛散溫通之品白芷，可明顯提高延胡索的止痛作用，緩解病情。迄今為止，以延胡索乙素為首的６５種生物堿是元胡止痛方的主要活性成分，其中絕大部分生物堿類均來自于延胡索，元胡止痛方以延胡索總生物堿為主要成分，與白芷總香豆素及揮發油類配伍而發揮止痛療效［１３］。同時，在最新實驗研究中使用小鼠坐骨神經部分損傷模型，發現延胡索乙素通過激動Ｄ１多巴胺受體和拮抗Ｄ２多巴胺受體發揮鎮痛作用［１４］。張明［１５］研究顯示復方馬錢子膠囊（馬錢子、甘草）具有活血通絡、散結消腫、攻毒止痛的功效，可明顯緩解癌痛。馬錢子毒性大，性善通行，功善止痛，從而以毒攻毒、散結化瘀、通絡止痛。雖毒性大，但可通過麻油炒制減輕不良反應，并與補益藥甘草配伍甘溫同用，起到“減毒增效”的效果，不僅有效減輕不良反應，而且有緩急止痛之功。

３．２外治法

由于晚期癌癥患者正氣虧虛，不耐攻伐，中醫外治法可通過物理方式或藥物直接作用于經絡、穴位、皮膚、黏膜等達到止痛效果，藥力直達癌毒病灶。常用外治方法有中藥涂擦、穴位貼敷、針刺療法、拔火罐法、噴霧法等。久病入絡，癌毒驅動，毒瘀互結，不通則痛，脈絡臟腑失養，不榮則痛，運用中醫內服之藥，同時協同特定腧穴和疼痛部位外治，作用刺激于體表腧穴，通經貫絡，糾正臟腑陰陽的衰敗，促進經絡氣血的運行，改善腫瘤微環境，起到通絡止痛、抗癌解毒、扶正祛邪之功［１６］。中藥止痛貼是由制馬錢子、延胡索、清風藤等配伍制成的巴布劑，具有活血化瘀、通絡止痛之功［１７］。方中延胡索、制馬錢子共為君藥，前者性溫，活血止痛力強，后者性寒，擅通絡止痛，兩藥合用，寒溫制約，化瘀止痛能力更強，起到主要治療作用。清風藤具有祛風利濕、活血解毒之功，為臣藥，配伍紅花、桃仁可助君藥活血止痛，佐以冰片、丹參活血化瘀。通過巴布劑經體表緩慢給藥，使藥物直達毒灶。研究表明，中藥止痛貼中起止痛作用的主要是延胡索、馬錢子、清風藤中的生物堿成分，其中清風藤主要成分為青藤堿，其可對多種類型的疼痛發揮鎮痛作用。Ｌｅｅ等［１８］通過福爾馬林誘導的小鼠急性炎性疼痛模型研究發現，青藤堿可抑制電壓門控鈉通道，降低神經元的興奮性，從而產生外周鎮痛作用。Ｚｈｕ等［１９］通過坐骨神經慢性壓迫損傷模型觀察青藤堿對小鼠的影響，表明青藤堿通過激動ＧＡＢＡＡ受體對神經性疼痛產生顯著的鎮痛作用。癌痛寧巴布劑是以川烏頭、莪術為主藥，輔以山豆根、蟾皮、麝香等中藥制成。川烏味辛、苦，性熱，有大毒，具有祛風除濕、溫經止痛的功效。山豆根行清熱解毒，消腫利咽的功效，為臣藥，以助川烏祛邪拔毒。配伍君藥莪術行氣破血，消積止痛，再佐以麝香、冰片等中藥，共奏溫經散寒、活血通絡、化痰散結、解毒止痛之效。川烏頭中的烏頭堿、次烏頭堿等二萜生物堿與山豆根中的苦參堿、氧化苦參堿，是癌痛寧巴布劑鎮痛的主要的活性成分。Ｙｉｎ等［２０］采用小鼠扭體試驗、甩尾試驗和熱板試驗發現苦參堿通過增加中樞神經系統膽堿能功能發揮鎮痛作用，而不是直接作用于阿片受體，且與Ｄ２多巴胺受體拮抗作用和兒茶酚胺能系統無關。Ｌｉｕ等［２１］通過實驗發現，經過氧化苦參堿處理的坐骨神經慢性壓迫損傷模型小鼠中ＧＡＢＡＡＲα２表達量增多，同時ＧＡＴ－１表達降低。結果表明，氧化苦參堿的止痛機制可能與ＧＡＢＡ能神經系統有關。

４小結

癌痛是影響癌癥晚期患者生活質量的主要原因之一。雖然西醫通過藥物聯合介入、放療聯合熱療等方法都對癌痛取得了良好療效［２２－２３］，但綜合多種情況，藥物仍是癌痛治療的首選方法。“益氣養血、攻毒解毒、活血化瘀、通絡止痛”為癌痛的治療原則。態靶醫學基于“病證結合”模式宏觀調控癌痛全過程，微觀針對核心病機、鎮痛機制制定靶方靶藥。生物堿作為中草藥中重要的有效成分之一，可挖掘其主要的抗腫瘤、鎮痛機制。基于癌毒－態靶理論，通過對生物堿類中藥協同增效或制約減毒配伍，配合臨床試驗規范化、系統化、標準化，引進現代制劑學方法和技術控制藥物質量，進而研制出有效、安全的鎮痛制劑，取得理想的治療效果，可快速緩解癌癥患者的疼痛，提高患者生存質量。目前，對于生物堿鎮痛的機制研究越來越多，隨著藥效學、毒理學、藥物代謝動力學等深入研究，生物堿在腫瘤鎮痛領域發揮著不可替代的作用，具有廣闊的研究和發展前景。

參考文獻

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作者:譚鍇 曾普華 郜文輝 張長慧 單位:湖南中醫藥大學 湖南省中醫藥研究院附屬醫院